至正十四年(公元1354年)元军与张士诚军在高邮进行的一次战争。至正十四年正月，张士诚在高邮建国，自称诚王，国号大周，建元天祐。九月，顺帝命中书右丞相脱脱总制诸王诸省军进讨，西域、西番亦发兵相助。出师时，旌旗累千里，金鼓震野，盛况空前。十一月，元军围高邮，隳其外城，城将破。张士诚势力不支，日议降附，又恐罪在不赦，故举棋不定。此时，脱脱政敌宣政院使哈麻，联合皇后奇氏、太子爱猷识里达腊，指使监察御史袁赛因不花等弹劾脱脱“劳师无功”。顺帝遂下令削去脱脱官爵，安置淮安；命河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪，代脱脱总领诸处军马。十二月，顺帝诏令传至军中，元军大乱，纷纷散去。无所从者，多投奔红巾军。百万大军，顷刻瓦解。周军转败为胜。高邮之战是元末农民战争的一个重大转折。此后，各地起义军迅速发展，农民战争出现了新的高潮。

至正十四年(1345)正月，张士诚在高邮建立大周政权后，对元朝发起了新的攻势。是年六月，破扬州城，声势大震。这样，京杭大动河已被切断，江南的岁贡及税粮都有断绝的危险。元顺帝十分惊慌，决定派脱脱率大军进攻高邮义军。九月，脱脱率领诸王、各省军马，甚至连西域、西番也派兵来助，所以号称百万，好不威风。十一月，元军将高邮包围得水泄不通。此时，元顺帝听信中书右丞哈麻等言，下令削夺脱脱的兵权和官爵。由于临阵易将，元军大乱，张十诚打开城门，乘机出击，大获全胜。百万元军，一时四散，无所从者，多投红巾军。高邮之役是元末农民起义的重要转折点。战前，元朝在镇压红巾军时很得手，不仅迫使刘福通缩小了活动范围，而且占领了徐寿辉天完政权的都城，高邮也已指日可下，但由于元朝内部的互相倾轧，结果反而不战自溃，自取灭亡。从此，元军几乎失去了镇压农民起义的能力，相反，起义军却从劣势转变为优势，重新壮大了自己的队伍，从至正十五年(1355)开始，进入了农民起义的新时期。