字贻孙，京兆长安(今陕西西安)人。太子宾客崔沔之子也。进士及第，调寿安县尉。安禄山陷洛阳，佑甫冒矢石入私庙负木主而逃，累迁中书舍人。性刚直，数与宰相常衮争议，衮怒，使佑甫知吏部选才事。朱泚军中猫鼠同乳，人以为详端，诏衮率群臣往贺，佑甫独以为可吊不可贺。代宗崩，衮欲为帝斩衰三年，佑甫以为不可；衮入哭代宗灵位，令从吏扶立丹墀上，佑甫曰，臣哭君前有扶礼之说吗？衮怒劾佑甫扰乱国典，德宗贬佑甫河南少尹。郭子仪、朱泚上表言佑甫不可贬，德宗以为衮欺下罔上，令衮与佑甫对调，以衮为河南少尹，拜佑甫门下侍郎同中书门下平章事，俄改中书侍郎。佑甫一改以往几任宰相所为，凡荐举官员，被荐者必须不自疑畏，有德才方可，不过一年，选官员近八百，均能称职。
神策军使王驾鹤掌管卫兵多年，权震朝野，德宗欲撤其职，又恐驾鹤生变，问之佑甫，佑甫曰，此不足虑，乃召贺鹤，留之长谈，及谈话结束，代驾鹤者已至卫军中。李正已献钱三十万缗于帝，以试探朝廷。佑甫谏帝将正已所献遣使赐正已将士。正已奉诏，显出陛下施恩于将士；正已不奉诏，则自招怨恨。帝依计而行，正已惭服。卒赠太傅，谥曰“文贞”。